De nieuwste studie van Nicholas P. Gracie en collega’s, gepubliceerd in Journal of Virology (DOI: 10.1128/jvi.00435-25), onthult een opmerkelijk mechanisme waarmee het coronavirus ons afweersysteem omzeilt. Onderzoekers ontdekten dat een klein stukje van het Spike-eiwit — het zogeheten RGD-motief — een reeks biologische reacties in gang zet die leiden tot onderdrukking van het antivirale immuunsysteem en bevordering van weefselfibrose.
Het RGD-motief: een verborgen schakelaar
Het Spike-eiwit van SARS-CoV-2 is bekend als de “sleutel” die via de ACE2-receptor menselijke cellen binnendringt. Maar dit onderzoek toont aan dat Spike méér doet dan alleen cellulaire toegang regelen. Binnen het receptorbindend domein van het eiwit bevindt zich een RGD-motief (arginine-glycine-asparaginezuur), een aminozuurvolgorde die normaal voorkomt in extracellulaire matrixeiwitten en zich bindt aan integrinen — eiwitcomplexen die een belangrijke rol spelen bij celcommunicatie.
Wanneer het Spike-eiwit aan deze integrinen bindt, blijkt het TGF-β (transforming growth factor beta) te activeren, een krachtig signaalmolecuul dat betrokken is bij weefselherstel, ontstekingsremming en immuunregulatie. Deze activering verloopt via de SMAD3-route, wat leidt tot de productie van PAI-1, een marker van fibrotische processen in weefsels.
Remming van het antivirale afweersysteem
Naast het stimuleren van fibrose blijkt het Spike-eiwit ook het interferon-β (IFN-β)-systeem te onderdrukken — de natuurlijke antivirale verdedigingslijn van cellen. Door de TGF-β-route te activeren, remt het Spike-eiwit de aanmaak van interferon, waardoor virussen zich gemakkelijker kunnen verspreiden. In celmodellen leidde dit tot grotere virusplaques en ernstigere celschade, effecten die konden worden tegengegaan door ATN-161 (een RGD-blokker) of door een TGF-β-remmer (SB-431542).
Belang voor COVID-19 en long COVID
De bevindingen plaatsen het Spike-eiwit in een nieuw licht: het is niet alleen een structureel onderdeel van het virus, maar ook een actieve regulator van gastheercellen die het immuunsysteem afremt en fibrotische schade bevordert.
Dat heeft belangrijke implicaties voor post-acute COVID-19 (long COVID). De auteurs suggereren dat de aanhoudende aanwezigheid van Spike-fragmenten in het lichaam mogelijk langdurig TGF-β-signalen activeert, wat kan bijdragen aan klachten als vermoeidheid, ontsteking en fibrose.
Therapeutische perspectieven
Omdat het RGD-motief de sleutel lijkt tot deze pathologische processen, zouden integrine-remmers of TGF-β-blokkers veelbelovende aangrijpingspunten kunnen zijn. Dierstudies hebben al aangetoond dat behandeling met ATN-161 muizen beschermt tegen dodelijke SARS-CoV-2-infecties. De onderzoekers pleiten voor vervolgonderzoek om deze route te benutten in de bestrijding van zowel acute COVID-19 als langdurige restverschijnselen.
Nader toegelicht
- RGD-motief: korte aminozuurvolgorde (arginine-glycine-asparaginezuur) die zich bindt aan integrinen op het celoppervlak.
- Integrinen: eiwitcomplexen die cellen laten hechten aan hun omgeving en signalen doorgeven voor groei of afweer.
- TGF-β (Transforming Growth Factor Beta): cytokine dat celgroei, weefselherstel en immuunremming reguleert; overactief TGF-β kan leiden tot fibrose.
- SMAD3: intracellulair eiwit dat signalen van TGF-β vertaalt naar genactivatie in de celkern.
- PAI-1 (Plasminogeenactivatorremmer-1): marker voor fibrose; verhoogde niveaus duiden op bindweefselvorming.
- IFN-β (Interferon-beta): type I-interferon dat de antivirale verdediging van cellen activeert.
- ATN-161: klein molecuul dat het binden van RGD-motieven aan integrinen blokkeert.
- SB-431542: experimentele remmer van TGF-β-signaalroutes.
