Langdurige klachten na een doorgemaakte COVID-19-infectie — vaak aangeduid als Long COVID (ook: post-COVID) — blijven een grote uitdaging voor patiënten en zorgverleners. Vermoeidheid, benauwdheid, concentratieproblemen (“brain fog”), pijn en inspanningsintolerantie kunnen maandenlang aanhouden. Maar waarom herstelt het ene lichaam wél en het andere niet?
Een nieuwe studie in Nature Immunology brengt daar meer scherpte in door verschillende lagen van het afweersysteem tegelijk te onderzoeken: van immuunmetingen en virusdetectie tot genexpressie (transcriptomics) en eiwitpatronen in bloed (proteomics). De onderzoekers laten zien dat Long COVID vaak gepaard gaat met een langdurig “ingeschakeld” ontstekingsprogramma én signalen van immuunuitputting — alsof het immuunsysteem in een chronische alarmstand blijft hangen.
Twee cohorten, één terugkerend patroon
De kern van het onderzoek bestaat uit een eerste groep deelnemers (Boston, 2020–2021) met in totaal 142 personen: niet-geïnfecteerde controles, mensen in de acute fase, herstelde controles en een Long COVID-groep. Daarna volgde een tweede, onafhankelijke bevestigingsgroep (2023–2024) binnen het NIH RECOVER-programma, om te kijken of de bevindingen overeind blijven in een latere periode.
In beide cohorten zagen de onderzoekers bij Long COVID consequent verhoogde activiteit van pro-inflammatoire routes (ontstekingsroutes), waaronder:
- JAK–STAT-signaalroutes (een centraal “doorgeefluik” voor ontstekingssignalen),
- IL-6-signaalroutes (interleukine-6 is een belangrijke ontstekingsboodschapper),
- complementactivatie (onderdeel van de aangeboren afweer),
- en routes die passen bij T-celuitputting (exhaustion).
Belangrijk: deze verhoogde activiteit was niet een kortdurende nasleep, maar bleef bij een deel van de Long COVID-groep langer dan 180 dagen na de initiële infectie zichtbaar.
Geen duidelijk bewijs voor “actieve viremie” in het bloed, wél een blijvend ontstekingssignaal
Een veelbesproken hypothese is dat Long COVID (deels) wordt aangedreven door persisterend virus. In deze studie vonden de onderzoekers in het bloedplasma van de Long COVID- en herstelde controlegroepen geen meetbare SARS-CoV-2-viral load met de gebruikte PCR-methoden. Toch bleven ontstekingsroutes en afweeractivatie bij Long COVID duidelijk verhoogd. Dat wijst erop dat aanhoudende klachten niet per se samen hoeven te gaan met aantoonbaar virus in het bloed — en dat andere mechanismen (bijvoorbeeld restschade, ontregeling van afweerregulatie, of weefsel-specifieke processen) een rol kunnen spelen.
De “vingerafdruk” van Long COVID: IL-6/JAK–STAT + complement + metabole ontregeling + uitgeputte T-cellen
Wat deze publicatie sterk maakt, is dat de bevindingen op meerdere manieren terugkomen:
1) Genexpressie in afweercellen (PBMC’s):
In bloedimmuuncellen werden meer genen actief die passen bij ontsteking (onder meer cytokine- en chemokinesignalen) en complement/coagulatie, terwijl signalen die passen bij optimale T-celactivatie vaker lager lagen. Tegelijk zagen de onderzoekers een patroon dat duidt op CD8+ T-celuitputting, met meer PD-1-gerelateerde signalering.
2) Eiwitten in plasma (proteomics):
Ook in het plasma waren eiwitroutes verhoogd die passen bij ontsteking, complement/coagulatie en JAK–STAT/IL-6, terwijl routes die passen bij bepaalde herstel- en cytotoxische functies juist lager konden zijn. Dat ondersteunt het idee van een langdurig, systemisch ontstekingsprofiel bij een subgroep Long COVID.
3) Vroege signalen kunnen voorspellen wie later Long COVID ontwikkelt (verkennend):
In een kleinere subset met metingen tijdens de acute fase en later zagen de onderzoekers dat sterkere ontstekingsactivatie tijdens de acute infectie samenhing met latere Long COVID. Met een random-forest model kwamen juist IL-6/JAK–STAT, interferonsignalen en complementroutes naar voren als belangrijke “voorspellers” in die data. Dit is nog geen klinische test, maar wel een richtinggevend signaal dat vroege immuunactivatie relevant kan zijn.
Wat betekent dit voor behandeling en diagnostiek?
De uitkomsten suggereren dat Long COVID niet één enkel mechanisme heeft, maar dat er in elk geval een duidelijk herkenbare inflammatoire subroute bestaat waarin IL-6/JAK–STAT, complementactivatie en immuunuitputting centraal staan. Dat opent twee praktische perspectieven:
- Biomarkers: als specifieke IL-6/JAK–STAT- of complementmarkers consequent verhoogd zijn, kunnen ze mogelijk helpen bij subtypering (wie heeft vooral ontstekingsgedreven Long COVID?) en bij het volgen van ziekteactiviteit. In de validatiecohort waren bijvoorbeeld IL-6R-spiegels verhoogd bij Long COVID.
- Gerichte therapie: de auteurs noemen expliciet dat dit soort routes aangrijpingspunten kan bieden voor gerichte remming. In dat kader is er een klinische studie gestart naar de JAK1-remmer abrocitinib bij Long COVID (gericht op ernstige vermoeidheid).
Natuurlijk is voorzichtigheid nodig: het gaat om cohorten van beperkte omvang en Long COVID is heterogeen (niet iedereen zal hetzelfde profiel hebben). Maar dat juist in twee perioden (2020–2021 én 2023–2024) vergelijkbare immuunroutes opduiken, maakt het signaal robuust en relevant voor vervolgonderzoek.
Oorspronkelijk artikel: https://www.nature.com/articles/s41590-025-02353-x
(Er verscheen ook een Author Correction op 23 januari 2026.)
Nader toegelicht
- Pro-inflammatoir / ontstekingsroutes: processen waarbij het immuunsysteem signaalstoffen (zoals cytokinen) inzet die ontsteking versterken.
- JAK–STAT-route: een signaalweg in cellen die berichten van cytokinen doorgeeft en zo afweer- en ontstekingsgenen aanzet.
- IL-6 (interleukine-6): een cytokine (signaaleiwit) dat een belangrijke rol speelt bij ontstekingsreacties; IL-6R is de receptor waarop IL-6 bindt.
- Complement: een systeem van bloedeiwitten dat helpt bij het opruimen van ziekteverwekkers en het activeren van ontsteking; overactivatie kan bijdragen aan weefselschade.
- T-celuitputting (T cell exhaustion): toestand waarbij T-cellen na langdurige stimulatie minder goed functioneren; vaak gezien bij chronische infecties/ontsteking.
- PD-1-signaal (programmed cell death protein 1): een remmend “checkpoint” op T-cellen; verhoogde PD-1-gerelateerde signalen passen bij uitputting.
- Transcriptomics / RNA-seq: techniek om te meten welke genen in cellen actief zijn (welke RNA’s worden geproduceerd).
- Proteomics: brede meting van eiwitten in bijvoorbeeld bloedplasma om biologische routes in kaart te brengen.
