COVID-19 wordt al lang niet meer alleen gezien als een longziekte. Het virus kan ook de binnenbekleding van onze bloedvaten – het endotheel – aantasten. Dat speelt vermoedelijk een rol bij zowel ernstige acute COVID-19 als bij langdurige klachten (long covid), zoals benauwdheid, pijn op de borst, duizeligheid en extreme vermoeidheid. MDPI
Een belangrijk mechanisme dat daarbij in beeld komt, is de zogeheten endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT): endotheelcellen verliezen hun typische eigenschappen en gaan zich meer gedragen als bindweefselcellen. Dat proces kan bijdragen aan fibrose (verbindweefseling) en blijvende schade aan organen. PubMed
Een Italiaans onderzoeksteam heeft nu in het laboratorium onderzocht of twee bestaande ontstekingsremmende geneesmiddelen – baricitinib en infliximab – dit proces kunnen tegengaan of zelfs deels terugdraaien. Hun studie biedt geen direct behandeladvies voor patiënten, maar geeft wel een interessant inkijkje in mogelijke aangrijpingspunten voor therapie bij COVID-19 en long covid. MDPI
Van virus tot vaatwand: rol van ontstekingsstoffen
Bij COVID-19 speelt niet alleen het virus zelf een rol; ook het afweersysteem kan doorslaan. Bij sommige mensen ontstaat een sterke ontstekingsreactie (‘cytokinestorm’), waarbij grote hoeveelheden ontstekingsstoffen (cytokinen) vrijkomen, zoals TNF-α, IFN-γ, IL-6 en IL-1β. PubMed
Die cytokinen kunnen endotheelcellen activeren en beschadigen, en worden in verband gebracht met:
- stollingsproblemen en microtrombose
- orgaanschade in hart, longen, hersenen en andere organen
- langdurige klachten na de acute infectie, mede door aanhoudende endotheeldysfunctie
Daarnaast is eerder al aangetoond dat bepaalde eiwitfragmenten van SARS-CoV-2 zelf EndMT kunnen uitlokken in vaatcellen. PubMed
In de nieuwe studie wilden de onderzoekers weten:
- Kunnen ontstekingsstoffen van door het Spike-eiwit geactiveerde afweercellen EndMT veroorzaken in endotheelcellen?
- En zo ja: kunnen baricitinib en infliximab dit proces remmen of zelfs (gedeeltelijk) omkeren?
Het model: humane endotheelcellen en geactiveerde macrofagen
De onderzoekers gebruikten een veelgebruikt laboratoriummodel:
- HUVECs: endotheelcellen uit menselijke navelstrengaders, standaard voor onderzoek aan grote bloedvaten.
- Monocyte-derived macrophages: afweercellen (macrofagen) die in het lab zijn gekweekt uit monocyten uit het bloed van gezonde donoren.
Stap 1: macrofagen werden blootgesteld aan de S1-subunit van het Spike-eiwit van SARS-CoV-2.
Stap 2: de onderzoekers verzamelden het geconditioneerde medium – de kweekvloeistof vol met door deze geactiveerde macrofagen uitgescheiden cytokinen (CM_S1).
Stap 3: HUVECs werden vervolgens in dit CM_S1 gekweekt, zodat ze werden blootgesteld aan een mix van ontstekingsstoffen die lijkt op wat er bij COVID-ontsteking gebeurt. MDPI
EndMT in de vaatwand: van “kindsteentjes” naar langgerekte cellen
Zodra de endotheelcellen werden blootgesteld aan het medium van Spike-geactiveerde macrofagen, gebeurde er iets opvallends:
- Na 24 uur verloren de cellen hun typische “kindsteentjes”-achtige (cobblestone) vorm.
- Ze werden langgerekt en spoelvormig, meer passend bij bindweefselcellen.
- Dit effect werd nog duidelijker na 48 en 72 uur, en de celdeling nam af. MDPI
Op moleculair niveau zagen de onderzoekers:
- een sterke afname van endotheelmarkers:
- von Willebrand factor (vWF)
- CD31/PECAM-1
- VE-cadherine
- een toename van mesenchymale markers:
- N-cadherine
- FSP1
Andere typische fibrose-eiwitten, zoals α-SMA en vimentine, veranderden in dit model nauwelijks. Dat wijst erop dat er sprake is van een “incomplete” of gedeeltelijke EndMT: cellen zitten in een tussenvorm en dragen tegelijk endotheel- en mesenchymale kenmerken. MDPI+1
Dit soort gedeeltelijke transities worden in de literatuur vaker gezien en worden ook in verband gebracht met fibrose en vaatwandschade. ResearchGate
Welke ontstekingsstoffen zijn de boosdoeners?
De onderzoekers maten welke cytokinen in verhoogde mate aanwezig waren in het medium van Spike-geactiveerde macrofagen. Ze vonden vooral:
- TNF-α
- IL-6
- IFN-γ
- IL-1β
De hoeveelheid TGF-β, klassiek bekend als sterke aanjager van EndMT, bleek in dit model níet verhoogd. MDPI
Vervolgens stelden ze de endotheelcellen bloot aan:
- een “cytomix” van TNF-α + IL-6 + IFN-γ + IL-1β
- een combinatie van TNF-α + IFN-γ
- TGF-β alleen
De uitkomst:
- Cytomix en TNF-α + IFN-γ veroorzaakten dezelfde morfologische veranderingen en markerverschuivingen als het medium van de Spike-geactiveerde macrofagen.
- TGF-β alleen deed in dit model juist verrassend weinig met de HUVECs, zelfs na 72 uur.
Hieruit concluderen de auteurs dat vooral de combinatie van TNF-α en IFN-γ de EndMT-achtige veranderingen in deze endotheelcellen aanstuurt – in ieder geval in dit specifieke laboratoriumsysteem. MDPI
Twee signaalroutes in het middelpunt: NF-κB en JAK/STAT
EndMT wordt aangestuurd door verschillende signaalroutes in de cel. In dit onderzoek keken de auteurs met name naar:
- NF-κB – een centrale schakel in ontstekingsreacties, sterk geactiveerd door TNF-α.
- JAK/STAT – een route die onder andere door interferonen (zoals IFN-γ) wordt geactiveerd. PubMed
In de endotheelcellen die waren blootgesteld aan het ontstekingsrijke medium, zagen zij:
- duidelijke activatie (fosforylering) van NF-κB (p65) en zijn remmer IκBα
- duidelijke activatie van STAT1, een belangrijke factor in de JAK/STAT-route
Daarmee wordt bevestigd dat deze twee routes ook in endotheelcellen sterk “aan” gaan bij de Spike-geïnduceerde cytokinen. MDPI
Baricitinib en infliximab: remmen in duo veel sterker dan solo
Vervolgens brachten de onderzoekers twee bekende geneesmiddelen in stelling:
- Infliximab (IFX) – een monoklonaal antilichaam tegen TNF-α, al jaren gebruikt bij onder meer de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.
- Baricitinib – een JAK1/2-remmer, gebruikt bij reumatoïde artritis en tijdens de pandemie ook onderzocht en ingezet bij ernstige COVID-19. Semantic Scholar+1
In het model deden de middelen het volgende:
- Infliximab blokkeerde vooral de activatie van NF-κB (p65 en IκBα).
- Baricitinib remde selectief de fosforylering van STAT1 (JAK/STAT-route).
- De combinatie IFX + baricitinib schakelde beide routes vrijwel volledig uit. MDPI
Ook op het niveau van de cellen zelf waren de effecten duidelijk:
- Los gebruikt konden IFX of baricitinib de EndMT-achtige veranderingen maar beperkt tegengaan.
- In combinatie zorgden ze voor:
- behoud van de typische cobblestone-morfologie
- herstel van endotheelmarkers (vWF, CD31, VE-cadherine)
- afremming van de toename van de mesenchymale marker N-cadherine
Met andere woorden: het duet is veel krachtiger dan de solo’s. Dat is logisch, omdat TNF-α en IFN-γ verschillende routes aansturen en de middelen elk een andere “kraan” dichtdraaien. MDPI+1
Alleen preventief, of ook herstellend?
Een belangrijk en hoopgevend aspect van het onderzoek is dat de onderzoekers niet alleen keken naar preventie, maar ook naar reversie:
- In een eerste set experimenten voegden ze IFX en baricitinib gelijktijdig met het ontstekingsmedium toe.
- In een tweede set lieten ze de endotheelcellen eerst 24, 48 of 72 uur in het schadelijke medium staan, en voegden ze de combinatietherapie pas daarna toe.
De resultaten:
- Wanneer IFX + baricitinib vanaf het begin aanwezig waren, werd de overgang naar het mesenchymale profiel grotendeels voorkomen.
- Werden de middelen pas later toegevoegd, dan konden ze toch nog een deel van de schade terugdraaien:
- de typische endotheelvorm kwam deels terug
- belangrijke markers zoals CD31 en VE-cadherine herstelden in aanzienlijke mate
- de toename van N-cadherine nam weer af
Dat wijst op een mogelijk herstellend effect op reeds ingezette EndMT – althans in deze celculturen. MDPI
Wat betekent dit voor (long) COVID-patiënten?
Belangrijke nuance: dit onderzoek is volledig uitgevoerd in vitro, in kweekbakjes met cellen. Dat betekent:
- er is geen directe vertaling naar wat er precies gebeurt in het menselijk lichaam
- factoren zoals medicijnspiegels, bijwerkingen, interacties met andere cellen en weefsels spelen in vivo een grote rol
- we weten nog niet in hoeverre EndMT daadwerkelijk bij alle mensen met long covid of ernstige COVID-19 een centrale rol speelt
Toch zijn er een paar belangrijke boodschappen:
- De studie ondersteunt het idee dat cytokinestormen bij COVID-19 de vaatwand langdurig kunnen beschadigen, mede via (gedeeltelijke) EndMT.
- De combinatie van TNF-α-blokkade (infliximab) en JAK-remming (baricitinib) blijkt in dit model krachtig om die schade op celniveau te beperken of deels terug te draaien.
- De resultaten geven een biologisch plausibele onderbouwing voor klinisch onderzoek naar combinaties van gerichte ontstekingsremmers voor het voorkomen of behandelen van vasculaire fibrose bij COVID-19 en mogelijk long covid.
Tegelijkertijd is voorzichtigheid geboden: zowel infliximab als baricitinib zijn krachtige immunomodulerende middelen met aanzienlijke mogelijke bijwerkingen, zoals verhoogde kans op infecties. Hun inzet moet altijd zorgvuldig worden afgewogen in klinische studies en is geen zelfzorgoptie. Semantic Scholar+1
Samengevat
Dit onderzoek laat zien dat ontstekingsstoffen afkomstig van door het SARS-CoV-2-Spike geactiveerde macrofagen EndMT-achtige veranderingen in menselijke endotheelcellen kunnen uitlokken. Vooral de combinatie van TNF-α en IFN-γ lijkt daarin een sleutelrol te spelen, aangestuurd via de NF-κB- en JAK/STAT-routes.
De combinatie van infliximab (anti-TNF) en baricitinib (JAK-remmer) kan deze processen in het laboratoriumvermogen aanzienlijk temperen – zowel preventief als gedeeltelijk herstellend. Daarmee wordt een belangrijk stukje puzzel toegevoegd aan het begrip van hoe COVID-19 de bloedvaten beschadigt en waar mogelijke therapeutische aangrijpingspunten liggen.
Bron (open access):
Barilli A, Visigalli R, Recchia Luciani G, Crescini E, Dall’Asta V, Rotoli BM. Baricitinib and Infliximab Mitigate the Endothelial-to-Mesenchymal Transition (EndMT) Induced by Cytokines in HUVECs. Int J Mol Sci. 2025;26(17):8672.
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8672 MDPI
Nader toegelicht
Endotheel
De dunne laag cellen aan de binnenkant van alle bloedvaten. Deze laag regelt onder andere bloeddoorstroming, stolling en uitwisseling van stoffen tussen bloed en weefsel.
Endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT)
Een proces waarbij endotheelcellen hun typische eigenschappen verliezen en meer gaan lijken op bindweefselcellen (mesenchymale cellen). Dit kan bijdragen aan littekenvorming (fibrose) en verdikking van de vaatwand.
Mesenchymale cellen
Voorlopercellen van bindweefsel. Ze kunnen uitgroeien tot onder andere fibroblasten, die collageen en andere matrixeiwitten aanmaken.
HUVECs
Afkorting voor Human Umbilical Vein Endothelial Cells: endotheelcellen geïsoleerd uit de navelstrengader van pasgeboren baby’s. Een standaardmodel voor onderzoek naar menselijke bloedvaten.
Cytokinen / cytokinestorm
Signaalstoffen die door afweercellen worden uitgescheiden om ontstekingsreacties te regelen. Bij een “cytokinestorm” komen er extreem veel cytokinen vrij, wat schadelijk kan zijn voor weefsels.
TNF-α (tumor necrosis factor-alpha)
Een krachtige ontstekingsbevorderende cytokine. Speelt een grote rol bij auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsreacties.
IFN-γ (interferon-gamma)
Een afweerstof die vooral belangrijk is bij virusbestrijding, maar in hoge concentraties ook kan bijdragen aan weefselschade en chronische ontsteking.
IL-6, IL-1β
Ontstekingsbevorderende interleukinen (cytokinen). Verhoogde spiegels worden gezien bij onder andere ernstige infecties en auto-immuunziekten.
TGF-β (transforming growth factor-beta)
Een groeifactor die in veel modellen een belangrijke rol speelt bij fibrose en EndMT. In dit specifieke onderzoek bleek TGF-β echter geen grote bijdrage te leveren.
NF-κB
Een eiwitcomplex in de celkern dat de activiteit van veel ontstekingsgenen regelt. Wordt geactiveerd door signalen als TNF-α.
JAK/STAT-route
Een signaalroute in cellen waarbij JAK-enzymen en STAT-eiwitten betrokken zijn. Wordt onder meer geactiveerd door cytokinen zoals interferonen.
Baricitinib
Een geneesmiddel dat de JAK1- en JAK2-enzymen remt en zo de JAK/STAT-route afremt. Wordt gebruikt bij reumatoïde artritis en onderzocht/ingezet bij ernstige COVID-19.
Infliximab
Een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan TNF-α en de werking daarvan blokkeert. Wordt ingezet bij onder andere de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en reumatoïde artritis.
Macrofagen
Afweercellen die ziekteverwekkers opruimen en veel cytokinen kunnen produceren. Ze vormen een belangrijke schakel tussen aangeboren en verworven afweer.
