Post-COVID-klachten – vaak “long covid” genoemd – zijn voor veel mensen heel herkenbaar: extreme vermoeidheid, concentratieproblemen, geheugenklachten, overprikkeling. Tegelijk hoor je regelmatig dat “er op de MRI niets te zien is” of dat artsen geen objectief bewijs vinden. De Duitse onderzoeksgroep van Rau en collega’s laat nu zien dat dat beeld te simpel is. Met zeer geavanceerde MRI-technieken en kunstmatige intelligentie kunnen zij namelijk wél subtiele veranderingen in de hersenen meten die samenhangen met post-COVID-klachten. Nature
De onderzoekers wilden weten of je op basis van hersenscans op individueel niveau kunt onderscheiden wie een post-COVID-conditie (PCC) heeft en wie COVID heeft doorgemaakt zónder blijvende klachten. Dat is belangrijk, omdat de WHO-definitie van PCC nog vooral op symptomen en uitsluiting van andere oorzaken is gebaseerd, terwijl naar schatting 6–10% van de mensen na een SARS-CoV-2-infectie met langdurige klachten blijft zitten en bij ongeveer 6% het vermogen om te werken is verminderd. Nature
In deze studie werden 89 mensen met post-COVID-conditie onderzocht in een gespecialiseerde polikliniek voor neurologie. Zij hadden allemaal een bevestigde COVID-infectie gehad en voldeden aan de WHO-criteria: klachten die langer dan drie maanden na de infectie begonnen of aanhielden, minstens twee maanden duurden en een duidelijke impact hadden op het dagelijks functioneren. De meest gemelde klachten waren problemen met aandacht en geheugen (100%), multitasken (97%), ernstige vermoeidheid (96%) en woordvindingsproblemen (89%). Het merendeel had tijdens de acute infectie géén ziekenhuisopname nodig gehad; de meeste hadden dus een milde COVID-episode, wat laat zien dat langdurige klachten niet alleen na IC-opname voorkomen.
Als vergelijking rekruteerden de onderzoekers 38 mensen die ook COVID hadden doorgemaakt, maar geen aanhoudende klachten rapporteerden: de zogenoemde “Unimpaired Post-COVID” (UPC)-groep. De groepen waren vergelijkbaar in leeftijd en sekse, en er werden geen grote verschillen in bekende bijkomende ziekten gevonden, al kan de relatief kleine UPC-groep subtiele verschillen maskeren. Alle deelnemers ondergingen dezelfde uitgebreide MRI-scans en neurologische onderzoeken. Nature
Op de “gewone” MRI – zoals die ook in de dagelijkse praktijk wordt gebruikt – zagen de onderzoekers weinig opvallende afwijkingen. Bij een klein deel van de patiënten kwamen milde, niet-specifieke witte-stofveranderingen of oude kleine vaatschade voor, vergelijkbaar met wat je bij veel mensen op middelbare en oudere leeftijd kunt zien. Zulke bevindingen konden de ernstige vermoeidheid en cognitieve problemen niet verklaren. De echte verschillen zaten in de fijnmazige analyse van de hersenstructuur met behulp van diffusie-MRI. ResearchGate
Bij diffusie-MRI wordt gekeken hoe watermoleculen zich in de hersenen kunnen bewegen. Dat zegt indirect iets over de “microstructuur”: de organisatie van zenuwuitlopers (neurieten), de hoeveelheid vrij vocht en de verhouding tussen cellen en extracellulaire ruimte. De onderzoekers gebruikten geavanceerde multi-shell protocollen en technieken als NODDI en DMI om de hersenen op te delen in verschillende compartimenten: neurale uitlopers, extracellulaire ruimte en vrij vocht (onder andere hersenvocht). Zo ontstaat een veel gedetailleerder beeld dan met standaard diffusie-tensor imaging (DTI).
Daarna werden al deze meetwaarden – honderden per persoon, verdeeld over talrijke hersenregio’s – gebruikt als input voor een lineair support vector machine-model, een vorm van machine learning. De dataset werd opgesplitst in een trainingsgroep en een onafhankelijke testgroep; met de trainingsgroep werd het algoritme “geleerd” om PCC en UPC van elkaar te onderscheiden, waarna in de testgroep werd gekeken hoe goed dat in de praktijk werkte.
De onderzoekers vergeleken verschillende combinaties van MRI-parameters: puur macrostructuur (zoals weefselvolumes), alleen klassieke DTI-maten, alleen microstructurele maten, of combinaties daarvan. Macrostructurele informatie – zoals grijze-stofvolumes – bleek op zichzelf maar heel matig onderscheidend (AUROC 0,59), en ook DTI alleen deed het middelmatig (AUROC 0,78). De beste prestaties werden behaald wanneer uitsluitend de geavanceerde microstructurele parameters (DMI + NODDI) werden gebruikt: dan bereikte het model in de testgroep een area under the ROC-curve van 0,95, met een gevoeligheid van 94% en een specificiteit van 85%. Nature
Concreet betekent dit dat het algoritme bij 94% van de PCC-patiënten correct herkende dat zij tot de post-COVID-groep hoorden (weinig gemiste gevallen), maar dat ongeveer 15% van de UPC-personen ten onrechte als PCC werd geclassificeerd (vals positieven). Dat is indrukwekkend goed voor een eerste, monocentrische studie, maar de auteurs benadrukken dat de specificiteit nog te laag is om dit zonder meer als diagnostische test in de kliniek te gebruiken.
Interessant is ook wáár in de hersenen de meeste onderscheidende veranderingen werden gezien. De belangrijkste regio’s lagen zowel in de grijze als in de witte stof. Aan de grijze-stofkant vielen onder andere meerdere corticale gebieden, het putamen en vooral de linker thalamus op; aan de witte-stofkant waren het onder meer de corpus callosum (de grote verbindingsbaan tussen de hersenhelften) en frontale witte-stofbanen. Dit sluit aan bij eerdere bevindingen van dezelfde onderzoeksgroep: in een eerdere studie zagen zij al dat microstructurele veranderingen in deze gebieden samenhangen met cognitieve problemen, vermoeidheid en reukstoornissen bij PCC. Nature
Wanneer de onderzoekers de microstructurele maten clusteren in drie biologisch relevante categorieën – neurietintegriteit, vrij-vochtcompartiment en cellulaire volumefractie – ontstaat een complex maar herkenbaar patroon. In veel gebieden, zoals de basale ganglia, het limbische systeem en fronto-parieto-occipitale schors, is de neurietintegriteit juist verlaagd, wat kan duiden op verlies of verstoring van zenuwuitlopers en verbindingen. Tegelijk zagen zij in onder andere het cerebellum, de frontale witte stof, de cingulum-baan en de basale ganglia een toename van vrij vocht, wat kan passen bij bloed-hersenbarrièreverstoring, oedeem of secundaire atrofie. In andere regio’s, zoals de orbitofrontale cortex, limbische gebieden, de linker occipitale cortex en de insula, was de cellulaire volumefractie verhoogd, mogelijk passend bij gliosis of een chronisch ontstekingsproces.
Het totaalplaatje is dus geen eenvoudige “schadeplek” op één locatie, maar een wijdverspreid en richting-heterogeen patroon van veranderingen in meerdere hersennetwerken. Dit sluit aan bij neuropathologische bevindingen uit obductiestudies, waar onder meer microgliale knobbeltjes, persisterende T-celactivatie en tekenen van een “immuunlitteken” in de hersenstam zijn beschreven, soms nog maanden na een infectie. ResearchGate De studie van Rau en collega’s kan die microscopische bevindingen niet rechtstreeks bevestigen – er zijn geen weefselbiopten – maar het idee van een langdurig ontregeld immuunsysteem in de hersenen dat leidt tot subtiele structurele veranderingen wordt wel ondersteund.
Belangrijk is dat de onderzoekers ook expliciet laten zien wat hun methode níét kan. Ondanks de hoge AUROC blijven de betrouwbaarheidsintervallen breed, vooral omdat de controlegroep relatief klein is. De specificiteit (ongeveer 85%) betekent dat de test in zijn huidige vorm niet geschikt is als enige criterium om bijvoorbeeld uitkeringen of arbeidsongeschiktheid te bepalen; de kans op vals positieve uitslagen is daarvoor te groot. Daarnaast is de studie monocentrisch uitgevoerd op één type 3-Tesla-scanner met een specifiek diffusieprotocol. Het is onduidelijk hoe goed het algoritme werkt op andere scanners, met andere instellingen of in andere populaties.
Ook wijzen de auteurs erop dat een imaging-biomarker waarschijnlijk maar één puzzelstuk is. Bloed- of liquorbiomarkers zoals GFAP (marker voor astrocytactivatie) en neurofilament light (marker voor zenuwschade) lijken bij PCC niet structureel verhoogd te zijn, terwijl grootschalige immunologische en metabole studies wel verschillen laten zien in bijvoorbeeld immuuncelpopulaties, virale antistoffen, cortisol- en serotoninespiegels en complement- en stollingsactivatie. Nature Een toekomstig, echt robuust diagnosetraject voor PCC zal waarschijnlijk een combinatie worden van geavanceerde beeldvorming, laboratoriumparameters en zorgvuldige klinische beoordeling, in plaats van één enkele “post-COVID-test”.
Wat betekent dit onderzoek nu voor patiënten? Allereerst bevestigt het dat klachten als “brain fog”, geheugen- en concentratieproblemen en ernstige vermoeidheid bij post-COVID-patiënten samengaan met meetbare veranderingen in de hersenen, ook wanneer de standaard MRI weinig laat zien. Die veranderingen zijn subtiel en alleen zichtbaar met zeer gespecialiseerde diffusietechnieken en complexe dataverwerking, maar ze zijn er wél. Dat helpt om PCC verder te erkennen als een echte, biologisch onderbouwde aandoening, en niet slechts als een verzameling subjectieve klachten.
Tegelijk is het belangrijk om verwachtingen te temperen: deze vorm van microstructurele MRI en het bijbehorende AI-model zijn (nog) geen routine-onderzoek dat je in elk ziekenhuis kunt laten doen. Daarvoor zijn eerst grotere, multicentrische studies nodig die laten zien dat de methode betrouwbaar reproduceerbaar is en voorspelbare meerwaarde heeft in de dagelijkse praktijk, bijvoorbeeld bij het onderscheiden van PCC van andere oorzaken van vermoeidheid en cognitieve klachten.
Samengevat laat het werk van Rau en collega’s zien dat PCC gepaard gaat met een complex patroon van microstructurele hersenveranderingen, verspreid over grijze en witte stof, en dat geavanceerde MRI gecombineerd met machine learning deze patronen op individueel niveau kan herkennen met een hoge gevoeligheid. Dit is een belangrijke stap richting een objectieve, biomarker-ondersteunde diagnose van post-COVID-conditie, maar er is nog aanvullend onderzoek nodig voordat deze aanpak breed inzetbaar zal zijn in de klinische zorg. Nature
Link naar het oorspronkelijke artikel:
https://www.nature.com/articles/s41598-025-18962-3
Nader toegelicht
Post-COVID-conditie (PCC)
Term die de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gebruikt voor langdurige klachten na een SARS-CoV-2-infectie. Klachten houden minimaal twee maanden aan, ontstaan of blijven bestaan ten minste drie maanden na de acute infectie en beperken het dagelijks functioneren merkbaar.
Magnetic resonance imaging (MRI)
Beeldvormingstechniek die met sterke magneetvelden en radiogolven gedetailleerde dwarsdoorsneden van het lichaam maakt, onder andere van de hersenen. Er komt geen röntgenstraling aan te pas.
Diffusie-MRI / diffusion tensor imaging (DTI)
Een speciale vorm van MRI die meet hoe watermoleculen zich door het weefsel bewegen. Omdat water vooral langs zenuwvezels stroomt, geeft dit informatie over de structuur en integriteit van witte-stofbanen.
Microstructurele MRI (multi-shell, NODDI, DMI)
Zeer geavanceerde diffusie-technieken die het hersenweefsel opdelen in verschillende “compartimenten”: neurale uitlopers (neurieten), extracellulaire ruimte en vrij vocht. Multi-shell betekent dat er met meerdere sterktes van diffusie-gevoeligheid (b-waarden) wordt gemeten.
- NODDI (neurite orientation dispersion and density imaging) schat onder meer de dichtheid en spreiding van neurieten.
- DMI (diffusion microstructure imaging) gebruikt een model met drie compartimenten: vrij vocht (V-CSF), volume in neurale uitlopers (V-intra) en volume buiten de neurieten (V-extra).
Grijze stof en witte stof
De grijze stof bestaat vooral uit zenuwcellichamen en ligt onder andere in de hersenschors en dieper gelegen kernen zoals thalamus en basale ganglia. De witte stof bevat vooral myeline-omhulde zenuwvezels die verschillende hersengebieden met elkaar verbinden.
Corpus callosum
Grote bundel witte-stofvezels die de linker en rechter hersenhelft met elkaar verbindt en essentieel is voor de uitwisseling van informatie tussen beide hemisferen.
Thalamus en basale ganglia (putamen, pallidum)
Diep in de hersenen gelegen kernen die betrokken zijn bij doorsturen en filteren van informatie, motoriek, aandacht en motivatie. Veranderingen hier kunnen bijdragen aan vermoeidheid, cognitieve problemen en traagheid.
Neurietintegriteit
Maat voor de structuur en gezondheid van zenuwuitlopers (axonen en dendrieten). Een afname kan wijzen op verlies of beschadiging van zenuwverbindingen.
Vrij-vochtcompartiment
Het deel van het hersenweefsel waar water zich relatief vrij kan bewegen, bijvoorbeeld in hersenvocht of bij oedeem. Een toename kan passen bij lekkage van de bloed-hersenbarrière, ontsteking of atrofie.
Cellulaire volumefractie
Het aandeel van het weefselvolume dat door cellen wordt ingenomen. Een toename kan duiden op gliosis (reactieve toename van steuncellen) of ontstekingsinfiltraten; een afname kan passen bij neurodegeneratie.
Support vector machine (SVM)
Machine-learning-algoritme dat probeert een optimale scheidslijn te vinden tussen twee groepen (bijvoorbeeld PCC en UPC) op basis van meerdere kenmerken tegelijk, zoals de combinatie van honderden MRI-maten.
AUROC (area under the receiver operating characteristic curve)
Statistiek die aangeeft hoe goed een test twee groepen kan onderscheiden. 0,5 betekent “niet beter dan toeval”, 1,0 is perfect. Een AUROC van 0,95 is dus zeer hoog.
Gevoeligheid en specificiteit
- Gevoeligheid: welk percentage van de mensen mét de aandoening (PCC) wordt correct herkend.
- Specificiteit: welk percentage van de mensen zónder de aandoening (hier: UPC) wordt correct als “geen PCC” herkend. Een lagere specificiteit betekent meer vals positieven.
Monocentrische studie
Onderzoek dat in één centrum of ziekenhuis is uitgevoerd. De resultaten moeten vaak in meerdere, verschillende centra worden herhaald (multicentrisch) om te laten zien dat ze algemeen toepasbaar zijn.
